囊卵巢综合征的临床复杂性及认识历程
回溯几十年来对多囊卵巢综合征(PCOS)的认知和探究,我们发现随着研究的深入,其临床表现和病理病因都出乎预料的疑难和复杂。目前的研究显示, PCOS对机体的影响广泛,涉及多个系统方面。临床表现复杂多样,不同患者之间甚至同一患者不同年龄段之间的临床表现有很大的差异。这使我们在认识疾病的第一步——准确诊断——就遇到了很大的困难和挑战。目前的共识认为, PCOS是育龄期女性最常见的内分泌疾病,是导致无排卵性不孕症最常见的原因。PCOS特征性的临床表现包括稀发月经、稀发排卵或无排卵、不孕、多毛、高雄激素血症、肥胖、胰岛素抵抗。B超下卵巢呈多囊样(polycystic ovary, PCO)改变等,而这些临床特征在不同的患者中呈现较大异质性。我国大样本的流行病学调查结果显示, 19%的PCOS患者表现为高雄激素+稀发排卵, 37%表现为高雄激素+PCO样卵巢, 15%表现为稀发排卵+ PCO样卵巢,另29%表现为稀发排卵+高雄激素+PCO样卵巢。基于社区的调查显示,不孕症在PCOS患者中的发生率高达72%,远远高于非PCOS女性(16%)。PCOS不仅仅影响女性的生育功能,而且患者发生超体质量/肥胖、代谢性疾病、情感障碍、睡眠呼吸暂停、心血管系统疾病、甚至妇科恶性肿瘤的比例显著高于非PCOS女性。而这些合并症的发生率又随种族及地区的不同变异很大。例如,中国PCOS患者中肥胖的比例远远低于美国PCOS患者。PCOS伴发的异常改变又会加重患者的临床表现,如肥胖,在代谢方面，肥胖可加重胰岛素抵抗,恶化血脂异常;在生殖方面,肥胖患者体内性激素结合球蛋白降低,总睾酮及游离睾酮水平升高。此外, PCOS患者糖代谢异常的发生率显著高于年龄与体质量匹配的非PCOS女性,而且糖耐量异常(impaired glucose tolerance, IGT)及Ⅱ型糖尿病的发生风险随着女性年龄的增加稳步上升。我国大样本多中心的数据显示,即使是<35岁的PCOS女性,也有约2%的患者被诊断为Ⅱ型糖尿病, 20%的患者诊断为IGT。糖代谢异常不仅使患者自身远期糖尿病、心血管疾病的风险增加,而且流产、孕期并发症及新生儿体质量大于胎龄的风险也明显增加。PCOS不仅影响育龄期女性的生殖功能和代谢状况,而且对女性一生的健康产生持续的不良影响。典型的PCOS一般从青春期开始出现临床表现,如月经异常、多毛、痤疮、黑棘皮征;在育龄期的表现以生殖表型为主,如稀发排卵、不孕、孕期并发症风险高;在生育期晚期至绝经后,逐渐转为以代谢表型为主, Ⅱ型糖尿病、心脑血管疾病、妇科恶性肿瘤(如子宫内膜癌、卵巢癌等)的风险明显增加。目前绝大多数的研究集中于具有特征性表现的育龄期患者,而我们对于青春期(PCOS的表现与青春期的生理变化重叠)以及围绝经期(特征性的生殖表型消失,代谢表型无特异性)PCOS认识更加有限。而且即使是对于育龄期PCOS的认识也经历漫长的历史过程。早在公元前五世纪,希波克拉底就曾记录过2例长着胡须的闭经女性。法国著名的外科学家及产科学家Amboise Pare曾这样描述"有些女性在月经消失后出现了男性表现,她们的嗓音变粗变大,并出现胡须"。1721年,意大利药物学家,物理学家和自然学家Antonio Vallisneri也曾描述过1例中度肥胖的不孕症患者,并在术中发现患者的双侧卵巢体积显著大于正常(似鸽子蛋大小),卵巢表面白色光滑有光泽。在近代, 1924年至1928年相继出现了多个关于月经稀发、无排卵性不孕、卵巢呈PCO改变的病例个案报道,但大多数的报道只是描述了月经异常、卵巢增大呈囊状改变等孤立的临床表现,而并不认为这些症状之间有任何关联。直至1935年, Stein和Leventhal发表的文章,在其中系统地描述了7例具有"卵巢增大、临床高雄激素(多毛)、月经稀发"临床三联症的患者,首次将这3个临床症状有机地结合起来,并尝试以一种病因来解释这种现象,提出了"Stein-Leventhal"综合征的概念。同时,他们还发现"双侧卵巢楔形切除术"可以有效改善患者月经稀发、不孕的症状,术后7例患者均恢复月经,并有2例患者实现妊娠。此后卵巢楔形切除术广泛用于该类患者的治疗,直至在20世纪60年代初期,克罗米芬开始用于诱导排卵治疗,卵巢楔形切除术的应用逐渐下降。但在当时,人们并不认为卵巢可以分泌雄性激素,而肾上腺被认为是女性体内雄激素的唯一来源,直到1960年才有明确的证据表明卵巢可以分泌雄激素,包括睾酮。1961年利用放射免疫法测定体内睾酮水平的技术诞生,大大促进了对该疾病的研究,人们发现具有PCO及多毛的女性体内总睾酮水平明显高于正常女性。但是由于实验室测定总睾酮的局限性,有些具有高雄激素临床表现的女性,实验室测定的总睾酮水平并未见明显异常。这些早期的研究为1990年美国国立卫生研究院(NIH)关于PCOS诊断标准的建立奠定了基础。按照NIH的PCOS诊断标准,高雄激素症状(临床高雄激素或生化高雄激素)与稀发排卵是诊断PCOS的2个必需条件,同时应该排除导致高雄激素或排卵障碍的其他原因。NIH标准建立之后在临床及科研方面均得到了广泛的应用。即使在今天, PCOS仍像谜一样困扰着我们,同时也吸引着我们不断地去研究探索。也许我们就像"盲人摸象"一样,不同的表现也许只是因为观察的角度不同,但是我们坚信,经过我们的共同努力,随着证据的不断积累,我们终究有一天会证实"它原来是一头大象"或者"它根本不是大象"。
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