冷冻胚胎后，要在IVF周期中采用微刺激治疗子宫内膜！
近年来在IVF周期中采用微刺激治疗子宫内膜的方法改善子宫内膜容受性已有一定认识，但其可行性还需要更为细致和全面的观察。本研究分析了内膜微刺激对超声下形态异常子宫内膜的修复作用，为临床进一步治疗提供依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象 随机选择实施自然周期冷冻胚胎-解冻移植的不孕患者591例。于解冻治疗前周期的卵泡期行阴道超声监测子宫内膜，采用Aloka SSD 1700 彩色多普勒超声诊断仪，阴道探头频率7.5 MHz，所有超声检查均由同一人完成。其中211例符合下属标准纳入本研究：(1)月经周期规律，年龄25-35岁。(2)既往有结核(已治愈)或宫腔息肉病史以及阴超监测提示内膜回声不均匀、内膜线不清晰。(3)排除滴虫或霉菌性阴道炎，急性或亚急性盆腔炎，近3月内未使用激素类药物。对照组380例，为卵泡期子宫内膜回声均匀，内膜形态A型，未见异常回声。
1.2 FET患者子宫内膜情况评价与分组 自然周期监测评价子宫内膜情况，按Gonen标准分类法评价子宫内膜超声形态：A型呈三线型，外层和中央为强回声线，外层与宫腔中线之间为低回声区或暗区;B型为均一的中等强度回声，宫腔强回声，中线断续不清;C型为均质强回声，无宫腔中线回声。若HCG日子宫内膜厚度> 8 mm且为A型内膜即符合移植标准，此部分患者作为对照组。在卵泡期A型或B型内膜中出现强回声区域，或单纯的C型内膜均可判定为子宫内膜形态异常，不符合移植标准，此部分患者作为内膜刺激组。
1.3 对照组行自然周期FET术 患者均采用自然周期法解冻移植。月经第10天开始行阴道超声检查卵泡发育和子宫内膜情况，根据卵泡直径，结合尿LH测定，LH 峰值出现日注射人绒毛膜促性腺激素(HCG)10000 U，超声监测排卵情况，符合移植标准者，排卵后给予黄体支持，于黄体酮注射后第3天解冻胚胎，第4天选择2～3枚优质胚胎移植。
1.4 内膜刺激组在微刺激术后行FET术 解冻治疗前周期内膜刺激组患者于月经期(月经来潮24 h)行内膜微刺激术：患者排空膀胱后取截石位于手术台，特制小号刮匙搔刮刺激宫腔，术后口服抗生素3 d，2周内禁止性生活。
根据随机数字表法，将同期符合纳入标准行FET术的患者随机分为内膜微刺激组与对照组。其中微刺激组符合移植标准的患者经夫妇双方充分知情同意后于微刺激术后第2周期行胚胎移植，不符合移植标准者于黄体期(排卵后第7天)行再次内膜微刺激术，第二周期HCG日再次评价子宫内膜情况，内膜达到标准患者完成移植。
1.5妊娠监测 胚胎移植后14 d查血β-HCG，胚胎移植后28 d行阴道超声检查，观察孕囊、胚芽及原始心管搏动，见孕囊者确定为临床妊娠，发生异位妊娠及时处理。
1.6统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件进行分析，数据结果用表示，资料采用t检验与χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 内膜刺激组和对照组间一般资料的比较 两组患者在年龄、不孕年限、卵巢基础状态和移植胚胎数方面差异均无统计学意义(P>0.05)。内膜刺激组患者接受子宫内膜微刺激术后均无发热及腹痛，阴道流血量少。
2.2 内膜微刺激术后子宫内膜超声形态改变及妊娠结局比较 前期监测C型内膜经微刺激术后形态转为A型内膜83例，与对照组相比，自然周期HCG日内膜厚度差异无统计学意义(P>0.05)，临床妊娠率差异无统计学意义(P>0.05)(P=0.322)。见表1。内膜刺激组211例患者中170例于月经期行第1次内膜微刺激术，阴道超声监测自然周期HCG日内膜形态，其中转为A型内膜45例，占26.47%，15例取消本周期移植(患者夫妇充分知情同意)，拟定于下一周期采用相同解冻方案行胚胎移植，30例于当月行FET术， 临床妊娠率为56.67%;对于第1次内膜微刺激后超声形态仍为C型内膜患者67例，于当月黄体期(排卵后7天)行再次内膜微刺激术，第2周期自然监测HCG日内膜转为A型者24例，占35.82%，临床妊娠率为54.17%，与实施1次内膜微刺激组相比，临床妊娠率略有下降(P=0.854)。
组别自然周期HCG日内膜厚度(cm)临床妊娠率(%)
对照组0.97±1.4551.84%(197/380)
内膜刺激组1.10±2.1557.83%(48/83)
统计量t=-0.184χ2=0.981
P0.8540.322
2.3 不同时期内膜微刺激术妊娠结局的比较 211例患者中月经期行内膜微刺激术170例，45例改善为A型内膜，其中15例经知情同意于微刺激术后第二周期行自然周期解冻移植，妊娠9例，临床妊娠率为60%;41例采用黄体期内膜微刺激，术后第二周期监测HCG日内膜形态为A型内膜者14例，临床妊娠率为64.29%。比较两组不同时期行1次内膜微刺激术后C型内膜转为A型临床妊娠率，差异无统计学意义(P>0.05)。同时比较仅于月经期行内膜微刺激后当月移植与术后第二周期移植妊娠率，差异无统计学意义(56.67% vs. 60.00%，P>0.05)。
3 讨论
3.1 子宫内膜微刺激术的意义 如何选择有效的预测指标评估内膜容受性是临床工作的重点。目前其标准尚未统一，经阴道超声显示子宫内膜形态和厚度间接反映内膜容受性。李权等选择自然月经周期A、C型子宫内膜，经扫描电镜观察二者种植窗胞饮突的形态特征，结果显示：C型子宫内膜表面皱缩，胞饮突发育滞后于A型子宫内膜，较A型子宫内膜发育差，推测C型子宫内膜在种植窗期胞饮突发育滞后，可能是子宫内膜容受性差的形态学基础。
3.2 子宫内膜微刺激术改善内膜形态 本文通过监测自然周期施行FET术患者的子宫内膜，对比分析不同时间和次数内膜微刺激对内膜形态特征的改善，结果显示，子宫内膜形态为C型的患者经内膜微刺激术处理后，HCG日获得A型子宫内膜的比例提高，与对照组相比，两组间胚胎着床率、临床妊娠率差异无统计学意义，进而说明内膜微刺激术能够改善子宫内膜形态，促进内膜螺旋动脉生成，上皮和基质细胞的增生分化，从而获得与A型内膜患者相同水平的妊娠率。
研究显示，子宫内膜形态不良患者，在卵泡中、晚期机械刺激子宫内膜也可增加C型子宫内膜的容受性。45例IVF-ET失败患者在胚胎移植前周期的第8、12、21和26天接受子宫内膜微刺激和活检，其胚胎着床率、临床妊娠率和活产率均显著高于对照组(7.7%和14.2%，68.8%和30.3%;48.9%和27%)，分别为对照组的1.85、2.22和2.17倍。因此，子宫内膜微刺激术为改善内膜形态较差患者的妊娠率提供了一种有效的方法。
此外发现子宫内膜机械性损伤可触发子宫内膜炎症反应，使巨噬细胞炎性蛋白-IB(MIP-1B)、TNF-a等促炎因子表达增加，DC和巨噬细胞活化，从而提高胚胎种植率。也有研究表明：子宫内膜微刺激术可增强着床期子宫内膜胞饮突，白血病抑制因子及骨桥蛋白等的表达，而这些因子是胚胎着床的重要相关因子。Kalma等通过全基因组微阵列分析发现内膜微刺激术可引起子宫内膜中183个基因上调和38个基因下调，提高了胚胎植入必要准备的基因表达。
3.3 不同时期内膜微刺激术效果分析 本研究首次比较了内膜微刺激后不同时期行FET术的妊娠结局，结果显示月经期行内膜微刺激术后获得A型内膜当月移植与第二周期移植临床妊娠率分别为56.67%和60.00%，而在不同时期即月经期与黄体期行内膜微刺激术后，于相同周期行FET术，两者临床妊娠率为60.00% vs. 64.29%，推测自然周期中增生期内膜微刺激术由于损伤修复过程，造成部分基因的活化延迟，延缓内膜发育，因而不能达到与胚胎发育同步化。故目前临床工作中主张治疗前周期预处理内膜，以获得足够时间内膜完全修复。然而由于样本量有限，如何对内膜进行准确评价并采取有效措施来改善内膜条件，还有待于我们扩大样本进行更深入的研究工作。
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