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标题: 肿瘤进化中，染色体异常的那些事儿！ [打印本页]

作者: 马戏 时间: 2017-3-5 18:23
标题: 肿瘤进化中，染色体异常的那些事儿！

　　背景

　　在20世纪初，zoologist Theodor Boveri研讨了异常有丝分裂和恶性肿瘤的关系。他认为异常分裂导致染色体不平衡分离，这在多数情况下会产生有害基因。一次偶然中发现染色体的不正确联合会产生能够遗传的有有限增殖能力的恶性细胞。同时，Boveri还用本人的观点解释了和癌症相关的许多景象，并且提出了很多大胆的想象和揣测。他甚至想象病原体、慢性炎症和组织修复等都可能会间接促进染色体异常分离或导致染色体不平衡的其它情况，进而与癌症的的发生密切相关。随着这些假设，Boveri还阐明了在一种组织中会出现不同类型的肿瘤、隐形染色体等位基因丢失、癌症易感性的遗传度、癌症在发生和进展上的步骤类似、癌细胞对放疗敏感。

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　　2017年2月13日在线发表于Cell子刊Cancer Cell上，题为“Singling Out Chromosome Gains in Tumor Evolution”的文章中，研究人员通过证明出现单染色体的非整倍体能抑制肿瘤发生，并证明非整倍体本身也是基因组不稳定性的一个源头，进一步阐明了Theodor Boveri的世纪假说。

　　100多年前，Theodor Boveri假设细胞具有染色体数值异常，即异倍体现象，这是控制肿瘤发生的基本驱动力。事实上，非整倍体是几乎所有癌症的普遍存在的特征。然而，非整倍体是否是肿瘤转化的原因或结果难以通过实验来定义，并且仍然是癌症生物学中的热门话题。一方面，几种异倍体小鼠模型已显示出肿瘤倾向。另一方面，染色体异常也引发了几种先天的肿瘤抑制机制。非整倍体与癌症之间关系的复杂性可能最好通过异倍体倾向的CENP-E突变小鼠模型来阐明，其根据组织环境决定是不患癌症还是易患癌症。

　　2009年，Boveri的假设最终得到了机械实验证据的支撑。使用全染色体不稳定性(W-CIN)的小鼠模型，该小鼠体内的每次细胞分裂都有产生随机染色体型异常的子细胞的倾向，这证明非整倍体可以通过丧失肿瘤抑制物杂合性来促进肿瘤发生。这个原则类似于获得增变表型，因为W-CIN促进非整倍性且促进携带野生型肿瘤抑制基因的染色体的缺失。据此，本文中染色体不稳定性的结果是产生比正常染色体组少一条染色体的异倍体子细胞，因此只有一个关键肿瘤抑制基因的拷贝(如p53)恰好被突变。

　　在同一时间，Angelika Amon的研究小组也发表了一项突破性研究，显示具有额外染色体的原代小鼠胚胎的成纤维细胞(MEF)增殖较慢，并且比其整倍体对应物更能抵抗永生化。该研究随后被其他组的工作所补充，这些工作显示出异倍体引起几种强效的肿瘤抑制应激反应，包括衰老、细胞周期停滞、细胞凋亡和有丝分裂障碍等。

　　因此，鉴于在异倍体是否作为肿瘤启动子上的证据仍有矛盾存在，Boveri的世纪假说依旧是是癌症生物学领域中未解决的重要问题。

　　Amon的研究团队也对Boveri的假说进行了严格的检验。这项研究的主要意义有两层：它表明是出现单染色体的非整倍体能抑制体内的肿瘤发生，也是二倍体生物体基因组不稳定的来源。

　　为此，由Jason Sheltzer带领的研究团队使用创新的育种策略培育了染色体1,13,16和19等四种三体的MEF细胞系，其利用了雄性小鼠种系中天然存在的Robertsonian易位和随机非分离。然后研究人员评估了三体性诱导自发无限增殖的能力。有趣的是，三体MEFs不仅不能在体外表达出任何癌症相关表型，他们也易发生具有细胞分裂停滞的细胞衰老直接与三体染色体的大小相关。也就是说，染色体1(最大的小鼠染色体)的MEFs三体在早期传代中衰老，并且具有相对染色体19(最小的小鼠染色体)的MEFs三体更高的衰老程度。重要的是，即使在传导促进不可控细胞增殖的致癌信号的背景下，出现单染色体减少了癌细胞的爆炸式增殖。此外，染色体1,13,16和19的三体性能够抑制增殖的程度也与三染色体的大小成正比。

　　接下来，在关键实验中，本文作者Ryan M. Naylor用两种共同促进的癌基因转导它们的三体MEF，以消除三体和整倍体细胞系之间的增殖差异，并测试它们在异种移植试验中形成肿瘤的能力。尽管转导的三体和整倍体细胞系在培养中以相似的速率增殖，三体细胞系在体内形成的肿瘤却要小得多，从而强有力地证明了出现一条额外染色体的非整倍体是肿瘤发生的有效抑制剂。其中将额外染色体注射到染色体稳定的人结肠直肠癌细胞中的补充实验证实了增加单数的染色体是肿瘤生长的强大抑制剂。

　　研究人员发现尽管三体是肿瘤抑制，但三体也能驱使细胞获得额外的结构和/或染色体数目异常，以补偿初始生长障碍，随着时间的推移这促进了肿瘤发生并提高了适应性。

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　　检验Boveri的假设已被证明比任何人所能预见的更具挑战性和回报。最好的证据就是非整倍体在肿瘤发生的作用仍然没有一个明确的答案。似乎这个问题的答案不仅取决于非整倍体的性质 - 染色体是否丢失或获得 - 而且还取决于随后复杂的基因组补偿。在将这些基本发现转化为癌症患者的实际解决方案上，我们仍然面临巨大的挑战。Sheltzer等人的研究突出表明阐明在非整倍体细胞内激活的补偿机制十分迫切。非整倍体细胞如何诱导衰老和细胞凋亡?这些途径在癌细胞中是否突变?我们如何基于它们的异常染色体型，在癌细胞中使用药理学方法来诱导衰老和/或凋亡?非整倍体细胞如何逃避衰老和细胞凋亡?我们如何在治疗中抑制这些途径?非整倍体细胞通过什么机制继续重排其基因组?这种机制能被阻止或增强到足以杀死癌细胞吗?正在进行的基因组重排是随机的，还是有模式?处理下一代问题无疑需要与测试Boveri的原始假设保持相同的持久性水平。然而，鉴于非整倍体和染色体数目不稳定性是癌症的最普遍的标志之一，这些努力有望对癌症治疗产生巨大的影响。

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