欧路尔

标题: 黏附斑激酶及其信号通路在胚胎早期发育中的作用的最新研究进展分享！ [打印本页]

作者: 秦国 时间: 2017-3-7 18:09
标题: 黏附斑激酶及其信号通路在胚胎早期发育中的作用的最新研究进展分享！

　　【摘要】 黏附斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)是胞内外信号转导的中枢分子，可以接受胞外的刺激、细胞黏着等各方面的信息以调控细胞的生长、代谢等。现有研究表明，FAK介导的信号传导在胚胎早期发育过程中具有重要作用。本文将介绍FAK信号通路最新的实验和理论进展，对其与胚胎早期发育过程的关系研究进展进行综述，为后续研究提供参考。

　　【关键词】 黏附斑;黏附斑激酶;胚胎;发育

(, 下载次数: 14)

　　

　　1　黏附斑激酶信号通路

　　1.1　黏附斑激酶的结构　黏附斑激酶(focal adhe-sion kinase，FAK)是黏附斑复合物家族中的一员，属于蛋白酪氨酸激酶。最初由Kanner等于鸡胚成纤维细胞中发现，这些蛋白分子具有酪氨酸激酶活性，可被原癌基因产物或细胞外基质中的整合素、内皮素、小神经肽等磷酸化。由于这种蛋白定位于细胞的黏着斑，因此被命名为黏附斑激酶。FAK属于高度保守的胞浆酪氨酸激酶，包括N端区、FERM区域、C端区和激酶区3个结构域。其中N端区的Tyr397是FAK主要的自磷酸化位点，C端区的Tyr925也可以在发生磷酸化后，启动下游基因的激活，C端还含有2个可与SH3结构域结合的位点和1个可促使FAK与黏附物结合的FAT(focal adhesion targeting)序列。

　　1.2　FAK的功能　FAK参与调控多条细胞信号转导通路，是胞内外信号转导的中枢分子，可以接受胞外的刺激、细胞黏着等各方面的信息，并通过调节MAPK、PI3K、p53等信号通路调控细胞的生长、代谢等。研究发现，FAK和动物的生长发育密切相关，在胚胎干细胞以及整个胚胎发育期间FAK均存在较高的表达。在新生大鼠的下丘脑中，雌鼠的FAK表达量明显高于雄鼠，在其他组织中的表达则无性别差异;进一步研究发现，FAK可受雌二醇的调控进而调节大脑性别分化。FAK在晶状体的形态发生和分化过程中也发挥重要作用，研究发现在晶状体形态发生时，FAK在眼组织中明显高表达。在胚胎期小鼠晶状体上皮细胞中发现，FAK可影响细胞的迁移和分化。FAK在许多成体组织器官如脑、肝、肺、肾等也存在高表达，在这些组织细胞的生长、迁移中发挥调节作用。FAK还可以促进软骨细胞的增殖，调节Ⅱ型胶原蛋白的合成。FAK对心血管的功能具有重要的影响作用，在心肌细胞和血管内皮细胞等中均有表达。研究发现FAK可以调节心肌细胞的生长并调控血管生成。FAK可以通过整合纤连蛋白、血管收缩素、生长因子等信号调控血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的增殖与迁移。另有研究发现FAK与肿瘤的发生发展密切相关，其在结肠癌、乳腺癌、胃癌等肿瘤中均存在表达，抑制FAK的活性可以明显抑制肿瘤细胞的增殖、生长及迁移，FAK激活后可以通过调控PI3K及RIP1/3等信号通路，调节肿瘤的发生或肿瘤细胞的凋亡。一期临床试验显示，FAK抑制剂可对多种肿瘤发挥明显的治疗作用，可成为肿瘤治疗的重要分子靶点。

　　2　FAK信号通路与胚胎早期发育

　　近年研究表明，FAK介导的信号通路在胚胎发育过程中发挥重要作用。FAK基因缺失会导致小鼠在早期胚胎时死亡。早期胚胎发育过程中FAK存在高度的磷酸化，在整个胚胎中均有较高的表达，尤其在中胚层中的表达最高。有研究在以FAK敲除的小鼠中发现受精后第8天时胚胎出现异常，且胚胎的细胞迁移能力下降，而细胞黏着斑位点数目增多，表明FAK影响了早期胚胎的细胞迁移能力和黏着性。第8.5天时胚胎异常更加明显，表现为前后轴发育明显弱化、头部间质的内卷消失、中胚层发育缺陷。在非洲爪蟾的早期胚胎中也发现FAK可于细胞质、细胞核及细胞膜中高表达，但仅有细胞膜中的FAK发生磷酸化，同样发现FAK在非洲爪蟾的早期胚胎发育过程黏着斑位点的更新中发挥重要作用。

　　3　FAK信号通路在胚胎早期发育中的作用机制

　　FAK在胚胎早期发育过程中的调节作用机制较为复杂，目前认为FAK的FAT序列在其发挥黏着斑位点更新过程中是必需的，而FAT和FERM结构域在FAK定位于细胞膜的过程中发挥作用，但单独的FAT或FERM均不足以使FAK定位至细胞膜。研究发现，FAK通过调控Rho的激活进而影响黏着斑位点的更新，且FAK的FERM区域可与发动蛋白2相互作用进而促进微管依赖性黏着斑位点的分解。

　　由于FAK敲除的小鼠早期胚胎表型和纤连蛋白或整合蛋白5敲除的小鼠早期胚胎表型具有较高的相似度，均出现前后轴发育弱化、中胚层发育缺陷，提示FAK对早期胚胎发育的调节可能与纤连蛋白-整合蛋白信号有关，FAK与这些信号分子相互作用使胚胎细胞极性缺失，进而使在原肠胚形成结束时外胚层变薄并出现扩展。Fonar等研究发现FAK在早期胚胎发育过程中可通过调节Wnt3a的表达来调节胚胎细胞的分化命运。Petridou等发现FAK的FERM和C末端结构域对于将FAK募集至新生的黏附位点发挥重要作用，且可调控FAK对黏附斑位点的亲和力，促进黏着斑位点的数量增加和黏着强度的增强，并可将磷酸化的FAK与黏着斑位点分离，降低胚胎细胞的迁移能力，当在胚胎中高表达FERM和C末端结构域，可引起囊胚腔顶加厚、原肠胚严重缺陷、胚孔关闭、胚胎变小等，这提示FAK的FERM和C末端结构域在早期胚胎发育过程中发挥重要的调节作用。

　　4　展望

　　随着人们对FAK结构的认识逐渐完善，对其功能的研究也日益增多。由于FAK可与多种重要的信号通路交互作用，因而在细胞生长、发育、代谢等过程中均发挥重要作用，与多种疾病的发生也密切相关。近年研究表明，FAK在早期胚胎发育过程中具有重要的调控作用。然而，目前研究物种种类较少，对于FAK对早期胚胎发育的表型影响的研究尚不完善，其影响早期胚胎发育的机制更是不甚明了，仍需大量研究进行深入探讨。

(, 下载次数: 15)

欢迎光临欧路尔 (https://www.oluer.com/)